Роль иммунотропных лекарственных препаратов природного и синтетического происхождения в профилактике острых респираторных инфекций
Одним из распространенных серьезных заболеваний, имеющих социально-экономическое значение и общественный резонанс, является внебольничная пневмония, уровень заболеваемости и летальность от которой увеличиваются на фоне роста случаев острых респираторных инфекций (ОРИ).
Ранее проведенными исследованиями установлены факторы, способствующие снижению общей резистентности организма в организованных коллективах военнослужащих: переохлаждение на открытом воздухе, повышение заболеваемости ОРИ, стрессы, переутомление, недостаточность питания.
Несмотря на многолетние исследования по проблеме гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), профилактика и лечение этих инфекций по-прежнему остаются крайне сложной задачей. Среди основных причин следует отметить полиэтиологичность самих ОРВИ, высокую контагиозность возбудителей, уникально высокую изменчивость антигенных свойств вирусов (особенно гриппа), что затрудняет создание средств профилактики. Вместе с тем вакцинация направлена, главным образом, на гриппозную инфекцию и в гораздо меньшей мере на другие острые вирусные инфекции. В таких условиях, по мнению академика РАН Н.И.Брико, чрезвычайно большое значение приобретают способы и средства неспецифической профилактики этих широко распространенных заболеваний.
Одним из распространенных серьезных заболеваний, имеющих социально-экономическое значение и общественный резонанс, является внебольничная пневмония, уровень заболеваемости и летальность от которой увеличиваются на фоне роста случаев острых респираторных инфекций (ОРИ).
Ранее проведенными исследованиями установлены факторы, способствующие снижению общей резистентности организма в организованных коллективах военнослужащих: переохлаждение на открытом воздухе, повышение заболеваемости ОРИ, стрессы, переутомление, недостаточность питания.
Несмотря на многолетние исследования по проблеме гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), профилактика и лечение этих инфекций по-прежнему остаются крайне сложной задачей. Среди основных причин следует отметить полиэтиологичность самих ОРВИ, высокую контагиозность возбудителей, уникально высокую изменчивость антигенных свойств вирусов (особенно гриппа), что затрудняет создание средств профилактики. Вместе с тем вакцинация направлена, главным образом, на гриппозную инфекцию и в гораздо меньшей мере на другие острые вирусные инфекции. В таких условиях, по мнению академика РАН Н.И.Брико, чрезвычайно большое значение приобретают способы и средства неспецифической профилактики этих широко распространенных заболеваний.
По мнению академика РАН В.И.Покровского, вследствие существенного изменения структуры инфекционной патологии, характера и особенностей ее развития в современных условиях становится очевидной необходимость приоритетного повышения защитных сил макроорганизма, что является одной из задач патогенетической терапии.
Ослаблению иммунной системы населения способствует ряд факторов: неблагоприятные экологические условия жизни, урбанизация, ослабление естественной иммунизации людей циркулирующими в среде микроорганизмами, частые случаи врожденной и приобретенной иммунологической недостаточности.
Грипп и ОРВИ ежегодно занимают ведущие позиции в структуре инфекционной патологии в Российской Федерации, сохраняя стабильно высокое ранговое место в рейтинге экономического ущерба. ОРИ могут вызвать вирусы, бактерии и грибы. Среди возбудителей ОРВИ наиболее распространены вирусы гриппа (Influenza virus А, В, С), респираторно-синцитиальный вирус (PC-вирус, Human respiratory syncytial virus), риновирусы (Rhinovirus А, В, С), вирусы парагриппа 1–4 (Human parainfluenza virus 1–4), коронавирусы (Coronavirus 229E, OC43, NL63, HKUI), метапневмовирус (Human metapneumovirus), бокавирус (Primate bocaparvovirus 1), аденовирусы (Human mastadenovirus В, С, E).
Повышение заболеваемости ОРИ, как правило, носит сезонный характер, что обусловлено циркуляцией разных возбудителей, часто нескольких одновременно, особенно среди детей. Наибольшему риску заражения подвергаются лица, по роду своей деятельности часто контактирующие с большим количеством людей, в том числе с больными ОРИ (работники здравоохранения, образования, сферы услуг, транспорта, охраны правопорядка и др.).
Конец XX века и начало XXI века отличались вызовами мировому сообществу – угрозами санитарно-эпидемиологическому благополучию населения и возникновением биолого-социальных чрезвычайных ситуаций. Вследствие этого на территории многих стран нарушались нормальные условия жизни и деятельности людей, возникали угроза жизни и здоровью людей, падение качества жизни, угроза экономике, имело место широкое распространение новых инфекций.
За последние 30 лет были зарегистрированы следующие эпидемии ОРИ:
1. В 1997 г. первые случаи «птичьего» гриппа (Н5N1) в Гонконге (летальность 52,8%), эндемичными странами явились: Бангладеш, Китай, Египет, Индия, Индонезия и Вьетнам.
2. 1 ноября 2002 г. – 31 июля 2003 г. в китайской провинции Гуандун (г. Фошань) было выявлено ранее неизвестное заболевание – SARS, или ТОРС. По данным ВОЗ, в 2003 г. было зарегистрировано 8442 случая в 30 странах. Число летальных случаев – 916 (10,9%), из них 84% случаев приходится на КНР (в т.ч. Гонконг). Удельный вес медработников – 20%.
3. В 2008–2009 гг. – «свиной» грипп (H1N1), пандемия продлилась около 15 мес., затронула 214 стран. Заболело более 1,6 млн человек, 284 500 (17,4%) погибло.
4. В 2012 г. зарегистрирован новый коронавирус, вызывающий ближневосточный респираторный синдром (БВРС; MERS-СоV). С сентября 2012 г. (впервые – в Саудовской Аравии) по конец 2019 г. зарегистрировано 2 500 случаев в 27 странах, 854 случаев смерти (летальность – 34,4%). Удельный вес медработников – 18%.
5. В 2013 г. – в Гонконге (H7N9) – летальность 39,3% .
6. Пандемия коронавирусного заболевания 2019 г. (coronavirus disease 2019 – COVID-19; прежде – 2019nCoV), вызванная вирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 г. в провинции Хубэй Китайской Народной Республики.
30 января 2020 г. Чрезвычайный комитет Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения. COVID-19, как и другие инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, – это болезнь, наиболее опасная для организованных коллективов (довузовские и высшие образовательные учреждения, дома престарелых, психоневрологические диспансеры, учреждения ФСИН, офисные работники и др.). Более 80% новых заболевших моложе 65 лет; 40,5% – от 18 до 45 лет; 37,5% – от 46 до 65 лет; 11,5% – от 66 до 79 лет; 7,5% – старше 80 лет; 3% – дети. Интересны результаты сравнительной летальности: сезонный грипп – менее 0,01% (у пожилых, лиц с хроническим заболеваниями легких, сердечно-сосудистой, эндокринной системы, онкологических больных – выше во много раз (2% и более)); ТОРС-коронавирус 2003 г. (SARS-CoV) – 9–11%; «свиной» грипп 2009–2010 гг. 0,02%; БВРС коронавирус (MERS-CoV) – 30–40%.
По данным ВОЗ, среди зараженных коронавирусом доля медиков составляет около 20% .
30 января 2020 г. Чрезвычайный комитет Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения. COVID-19, как и другие инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, – это болезнь, наиболее опасная для организованных коллективов (довузовские и высшие образовательные учреждения, дома престарелых, психоневрологические диспансеры, учреждения ФСИН, офисные работники и др.). Более 80% новых заболевших моложе 65 лет; 40,5% – от 18 до 45 лет; 37,5% – от 46 до 65 лет; 11,5% – от 66 до 79 лет; 7,5% – старше 80 лет; 3% – дети. Интересны результаты сравнительной летальности: сезонный грипп – менее 0,01% (у пожилых, лиц с хроническим заболеваниями легких, сердечно-сосудистой, эндокринной системы, онкологических больных – выше во много раз (2% и более)); ТОРС-коронавирус 2003 г. (SARS-CoV) – 9–11%; «свиной» грипп 2009–2010 гг. 0,02%; БВРС коронавирус (MERS-CoV) – 30–40%.
По данным ВОЗ, среди зараженных коронавирусом доля медиков составляет около 20% .
Особенности патогенеза.
Взаимодействие между вирусом и организмом хозяина при COVID-19 проявляется:
• в задержке или подавлении иммунных реакций с вовлечением интерферонов первого типа в период первичного инфицирования;
• репликации вируса, запускающего гипервоспалительные процессы;
• поступлении активированных нейтрофилов и провоспалительных моноцитов/макрофагов;
• индукции Th1/Th2;
• продукции специфических антител.
Коронавирусы (независимо от типов) в первую очередь поражают иммунные клетки, в том числе и тучные клетки, которые расположены в подслизистой оболочке дыхательных путей. Активированные коронавирусом тучные клетки в ранний период заболевания высвобождают такие провоспалительные субстанции, как гистамин и протеазы (триптазу и химазу), а в более поздний период – интерлейкины IL-1b, IL-6 и IL-33. Таким образом, тучные клетки поддерживают воспаление пораженных тканей в поздний период развитияCOVID-19.
В ряде исследований зарубежных авторов продемонстрированы механизмы развития ответной реакции врожденной и адаптивной иммунной системы макроорганизма на инфицирование вирусом SARS-CoV-2. Реакция адаптивной иммунной системы начинается с того, что антигенпрезентирующие клетки представляют антиген вируса SARS-CoV-2 CD4+Th1-клеткам, индуцируя продукцию IL-12, который, в свою очередь, усиливает активацию данных иммуноцитов. CD4+ Th1-клетки участвуют в активации антигенспецифических цитотоксических CD8+ T-клеток, вызывающих лизис SARS-CoV-2-инфицированных клеток. Развитие инфекции, ассоциированной с вирусом SARS-CoV-2, сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета, о чем свидетельствует резкое повышение уровня представительности клеток, экспрессирующих HLA-DR и CD38, на фоне достоверного снижения популяции CD4+ и NK-клеток в периферической крови больных.
При этом у больных с COVID-19 наблюдается высокое содержание провоспалительных CCR6+ Th17-клеток, чрезмерная активация которых в сочетании с высоким уровнем цитотоксичности CD8+ Т-клеток лежит в основе тяжести иммунного повреждения легочной ткани больных.
Реакция гуморального иммунитета представлена активацией вирус-специфических В-клеток, приводящей к их дифференциации в плазматические клетки, которые последовательно продуцируют специфические антитела IgM- и IgGкласса. Во время развития COVID-19 наблюдается постепенное увеличение концентрации SARS-CoV-2 связывающих антител IgM- и IgG-класса в сыворотке крови с 7-го по 20-й день заболевания. Исследование, проведенное под руководством Li Z. et al., показало, что SARS-CoV-2-специфические антитела IgM-класса исчезают в конце 12-й нед. от момента начала заболевания, а IgG-класса – сохраняются на протяжении длительного периода времени, определяя уровень защиты от повторного инфицирования.
В настоящее время сведения об эпидемиологии, клинических особенностях, профилактике и лечении COVID-19 ограничены. Известно, что наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции является двусторонняя пневмония, у 3–4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома.
В связи с продолжающимся распространением эпидемии коронавирусной инфекции COVID-19 на территории Российской Федерации население уже длительный период находится в режиме самоизоляции, испытывает напряжение и стресс, что сказывается на общем самочувствии. Стрессовое состояние проявляется как естественная реакция на потенциальную опасность, представленную на сегодняшний день коронавирусом нового типа. Это может привести к неврозам, а также опосредованно влиять на иммунную систему и, следовательно, адаптационный потенциал организма. Особенностью режима самоизоляции при COVID-19 является снижение физической активности, необходимость усиления неспецифической резистентности организма к неблагоприятным факторам окружающей среды биологической природы (микроорганизмы, вирусы) путем повышения адаптационного потенциала. Для усиления неспецифической резистентности организма и повышения адаптационного потенциала в условиях стрессовых ситуаций на фоне домашнего карантина и самоизоляции рекомендуется включение витаминно-минеральных комплексов, в частности содержащих витамины D, A, E, C, Zn, Se в дозах, рекомендуемых суточными нормами потребления, использование лекарственных средств для местного применения, обладающих барьерными функциями, а также БАД на растительной основе, обладающих седативным эффектом, в состав которых могут входить шалфей, тимьян, корица, мускатный орех, цитронелла, и при этом восполняющих дефицит каких-либо веществ в организме (витаминов, макро- и микроэлементов, полиненасыщенных жирных кислот и др.).
Учитывая полиэтиологичность ОРИ (в т.ч. пневмонии), отсутствие специфических средств их профилактики, а также важную роль пониженной резистентности организма в развитии острых болезней органов дыхания, целесообразно для профилактики нозологического комплекса применять стратегию, основанную на стимуляции неспецифической резистентности врожденного иммунитета иммунотропными средствами – неспецифическими средствами профилактики.
Для повышения адаптационного потенциала организма могут быть использованы композиции природных биологически активных веществ, получаемых из растительного, животного или минерального сырья, а также целый ряд синтетических регуляторных соединений, созданных на основе пептидов, входящих в систему естественного иммунного реагирования. Данные лекарственные препараты обладают выраженным влиянием на основные системы сохранения динамического гомеостаза организма человека, в частности иммунную и антиоксидантную, выполняющих функцию защиты организма от эндо-, экзо- и ксеногенных повреждающих факторов.
Суть неспецифической защиты (или, в современном звучании, врожденного иммунитета) состоит в том, что с помощью продуктов иммунной системы в процесс вовлекаются мощные воспалительные реакции, включая активацию и привлечение макрофагов, нейтрофилов и других сходных типов клеток. Этап активации фагоцитарных реакций иммунной системы сопровождается индукцией свободнорадикальных процессов и образованием активных форм кислорода (АФК), что приводит к еще большему увеличению функциональной активности лейкоцитов с гиперпродукцией различных регуляторных молекул иммунной системы, что в условиях значительной вирусной нагрузки, например новым коронавирусом SARS-CoV-2, может привести к «цитокиновому шторму» и развитию системных васкулитов.
В этой связи для усиления защитных систем организма необходимо применение лекарственных соединений, действие которых должно быть направлено на обе протективные системы: иммунную и антиоксидантную. Эффективность подобных средств будет очень высока для терапии целого ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний, сопровождающихся развитием иммунодефицитного состояния с разбалансировкой иммунной системы.
Для неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ могут использоваться адаптогены растительного происхождения (фармацевтические или официнальные препараты, включенные в действующее издание Государственной фармакопеи Российской Федерации или другие документы, утвержденные Фармакопейным комитетом Минздрава России), а также другие препараты с доказанной профилактической эффективностью, разрешенные к применению в установленном порядке на территории Российской Федерации.
Из синтетических лекарственных средств с доказанной возможностью нормализации гиперактивных свободнорадикальных реакций и коррекции иммунной системы, проявляющейся в восстановлении нарушенных функций Т-клеточного иммунитета и нормализации баланса продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками, выделяется группа пептидных регуляторов иммунитета.
Включение подобных лекарственных препаратов в схему комплексного лечения больных с гриппом и ОРВИ достоверно снижало продолжительность основных симптомов, способствовало улучшению самочувствия, активности и настроения к моменту выздоровления (ранней реконвалесценции), что свидетельствует о клинической эффективности синтетических регуляторных пептидов (РП).
Развитие системного васкулита и дистресс-синдрома при различных ОРИ, в том числе COVID-19, можно объяснить тем, что течение типового воспалительного процесса сопровождается образованием АФК и гидроперекисей, что, в свою очередь, приводит к активации транскрипционного NF-κB-фактора, вызывающего стимуляцию синтеза белков, например индуцибельной NO-синтазы и цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-α. При этом на поверхности лейкоцитов экспрессируются молекулы адгезии, способствующие увеличению агрегации и адгезии лейкоцитов на эндотелий сосудов. Активация синтеза индуцибельной NO-синтазы и увеличение продукции оксида азота (NO•)
в присутствии супероксид-анионрадикала кислорода (О2–) приводит к образованию пероксинитрита (ONOO–), вызывающего вазоконстрикцию микрососудов. Кроме того, образование этих прооксидантов (О2–, ОNOO–) вызывает инициацию перекисного окисления липидов клеточных и митохондриальных мембран, увеличение ионной проницаемости, снижение трансмембранных потенциалов, выход в цитозоль цитохрома с, что является ключевой стадией активации апоптоза и гибели клеток. Это вместе с увеличением агрегации и адгезии лейкоцитов на эндотелий микрососудов приводит к нарушению микроциркуляции крови и даже стазу в микрососудах.
При действии РП обнаруженный позитивный терапевтический эффект можно связать с синтезом антиоксидантных ферментов. Скорость спонтанной реакции дисмутации О2– невелика. Однако в присутствии нтиоксидантного фермента – супероксиддисмутазы (СОД), синтез которого вызывают РП, – скорость реакции дисмутации О2 – возрастает почти в миллион раз. Образующаяся в результате этой реакции перекись водорода разлагается в присутствии другого антиоксидантного фермента – каталазы – до воды. Таким образом, СОД в паре с каталазой осуществляет вывод из системы О2 – и безрадикальную трансформацию Н2О2 до воды и кислорода.
В условиях инактивации О2 – реакции образования пероксинитрита из оксида азота не происходит. Свободный NO• является фактором, расслабляющим эндотелий сосудов, и отвечает за вазодилятацию микрососудов, а цитокины индуцируют пролиферацию клеток с образованием новых микро-сосудов, что приводит к улучшению микроциркуляции и улучшению клинического течения заболевания. В качестве неспецифической профилактики ОРИ также может использоваться ароматерапия – ингаляционное воздействие натуральных эфирных масел, обладающих выраженными бактерицидными, антисептическими, противовоспалительными свойствами, улучшающее качественный состав микрофлоры верхних дыхательных путей и их проходимость, повышающее местный иммунитет. Отечественными исследованиями доказана высокая эффективность комплексов биологически активных веществ растений для лечения и профилактики различных заболеваний.
Им присущи важные лечебно-профилактические свойства:
• они проявляют себя метаболическими корректорами;
• антиоксидантами;
• антигипоксантами;
• стресс-протекторами
и при низкой токсичности оказывают мягкое регулирующее влияние на различные системы организма. Некоторые виды лекарственного растительного сырья обладают противовирусной (мелисса, тимьян, шалфей, гвоздика и др.), антибактериальной (мелисса, тимьян, анис, мускат, лаванда и др.), иммуномодулирующей (мелисса, лимон, коричник), противогрибковой (трава лаванды) активностью. Опыт применения лекарственных растений с профилактической и лечебной целью в России имеет многовековую историю. Фитотерапия широко представлена в отечественной медицинской практике и научной литературе. Как общее, так и местное применение лекарственных средств растительного происхождения позволяет надежно восстановить функцию защитных барьеров верхних дыхательных путей и активизировать местный иммунитет.
Авторы статьи
Г.Г.Марьин, А.В.Тутельян, О.А.Груздева, Ю.А.Головерова, К.Г.Романова, И.О.Волынков, Е.А.Медведева.